通过激活生物钟来减缓癌症

人类的基因在正常工作时可预防癌症,即体内异常细胞的不受控制的分裂。它们被称为时钟基因,它们控制着我们身体的昼夜节律,这些节律对我们的皮质醇激素,血压,褪黑激素,生长激素,睾酮,催乳素,温度和细胞复制具有动力。“在大多数癌细胞系中,与正常细胞相比,昼夜节律不存在或更差,”麦吉尔大学研究员NicolasCermakian博士说。

生物钟由两个时钟基因组成,称为per和cry它们相互作用产生称为转录因子的基因表达(BMAL1和CLOCK)的振荡。它们在自动调节反馈环路上运行,其中转录因子产物对其自身表达产生负面反馈。

2010年进行的一项研究显示时钟基因转录因子BMAL1如何在调节肿瘤细胞凋亡中发挥作用,细胞周期进程,DNA损伤反应和体内平衡调节。麦吉尔大学,加利福尼亚大学和蒙特利尔大学的科学家在2017年进行了类似的研究,结果发现了激活肿瘤时钟基因,恢复昼夜节律和减缓肿瘤细胞复制之间的细胞机制。

在生物钟激活之前和之后检查小鼠的肿瘤。图片来源:2017年的研究使用小鼠来研究肿瘤细胞的生物钟与细胞增殖和肿瘤生长的关系,使用地塞米松(DEX),这是一种时钟基因激活剂和糖皮质激素。同步。考虑到昼夜节律显示大约24小时的振荡,他们能够根据他们的实验数据计算昼夜节律变化。研究人员检查了时钟基因激活前后肿瘤细胞中基因和蛋白质表达水平,以了解每种细胞周期中对治疗的反应。他们这样做,用抗体提取和孵育细胞,然后用流式细胞仪分析细胞周期基因-c-MYC,CyclinE,CDK2和p21-以及时钟基因转录因子BMAL1。

每个基因都有特定的功能,c-MYC激活细胞周期蛋白E,细胞周期蛋白E与CDK2复合物开始细胞周期,p21抑制CDK2。转录因子BMAL1和CLOCK复合在一起以抑制细胞周期蛋白E,导致细胞复制减慢。他们发现用DEX治疗使细胞周期基因和BMAL1生成恢复到24小时的节律。

之后,他们测试了DEX对几个细胞周期阶段黑色素瘤细胞分布的影响。通过流式细胞术在不同时间点收集,染色和分析细胞来进行测试。发现在处理后24小时,较少的细胞进入DNA复制阶段。并且单次DEX处理在50小时后显着减少细胞数量,并且第二次处理在96小时后进一步减少细胞计数。

“很难判断治疗是否将增殖速度降低至正常由于我们没有对照细胞类型,因此使用B16(非癌转移性肿瘤细胞),不同的细胞类型具有不同的分裂时间,“Cermakian博士说。

他们能够验证然而,DEX通过两种方式激活肿瘤钟。首先,每48小时用DEX皮下注射小鼠肿瘤,然后对肿瘤切片进行免疫组织化学检测,结果显示DEX治疗肿瘤中BMAL1蛋白水平显着节律。

然后它们收获来自小鼠的黑素瘤细胞并使用慢病毒载体用RNA敲除其BMAL1时钟转录因子。然后研究人员将这些细胞皮下注射回老鼠体内,现在缺乏功能性时钟,并给予DEX治疗。他们发现,生物钟转录因子的敲低阻止了小鼠肿瘤中DEX对昼夜节律的诱导。

(责任编辑:彩票乐园网址)

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